从普通感冒到致命肺炎，是什么决定了冠状病毒的烈性？

冠状病毒示意图(图片来源：2020 Maurizio De Angelis)

自20世纪60年代首次检测到能感染人类的冠状病毒以来，我们已经发现了7种可感染人的冠状病毒——4种较为温和，而本世纪相继出现的3种(SARS、MERS与新型冠状病毒)却导致了致命的疫情。一些冠状病毒是如何演化出致命性的?为什么不同类型的冠状病毒在感染人体时，引发的症状、严重程度截然不同?与此前的冠状病毒相比，新型冠状病毒有着哪些特征?这篇文章将从分子生物学的角度，剖析这些冠状病毒。

撰文 | Simon Makin

翻译 | 石云雷

审校 | 吴非

很多人可能对“冠状病毒”这个概念其实并不熟悉，但实际上，大多数人都曾被冠状病毒感染过。约五分之一的普通感冒，都是由4种较为温和的冠状病毒引发的。还有一些冠状病毒在特定的动物中传染。但至少在20年前，所有能感染人类的冠状病毒都比较温和，因此科学界对这类病毒的研究也较为停滞。

直到2003年，当研究人员检测出在中国引发严重急性呼吸系统综合症(SARS)的病毒是一种全新的冠状病毒，之前的平静被完全打破了。宾夕法尼亚大学的微生物学家Susan Weiss表示：“当时，这个领域的所有研究人员都震惊了，他们开始真正关注这类病毒。”人们相信，SARS的暴发是因为一种原本在动物间传播的冠状病毒，通过果子狸传染给了人类。而2012年，另一种新的冠状病毒从骆驼转移到了人类身上，导致中东呼吸综合征(MERS)疫情，再次证实了致命的冠状病毒可以从动物传给人类。最初在沙特阿拉伯暴发的MERS疫情造成858人死亡，致死率高达34%。

目前，研究人员几乎可以确认，SARS病毒、MERS病毒和此次的新型冠状病毒(2019-nCoV)最初都来源于蝙蝠。对2019-nCoV基因组的分析显示，病毒RNA序列与一种存在于蝙蝠体内的冠状病毒相似度高达96%。美国爱荷华大学的微生物家Stanley Perlman表示，在蝙蝠体内，这些冠状病毒已经存在了很长时间，但不会导致蝙蝠患病。目前研究人员认为，新型冠状病毒更可能是通过某种中间宿主传染给了人。而此前感染人的冠状病毒似乎也都经历了这个过程。在这些中间宿主体内，冠状病毒经历多种基因变异后，基因多样性更高了。

究竟是哪些因素决定了冠状病毒何时、通过什么方式传染给人，以及传染性有多强呢?冠状病毒是如何造成这些感染的?为什么一些冠状病毒只会让感染者出现咳嗽症状，另一些却如此致命?从冠状病毒在17年前首次造成严重的全球健康威胁开始，科学家就一直研究病毒的分子生物学特征，从而试图回答这些问题。

冠状病毒的结构

冠状病毒是一类具有包膜的单链RNA病毒，这意味着它们的基因组由一条单链RNA(而不是DNA)组成，而每个病毒颗粒还被包裹在一层蛋白质“包膜”中。所有病毒基本上都在做同样的事情——入侵细胞，控制细胞中的一些成分用于实现自身的复制，随后新的病毒从细胞中逃逸并感染其他细胞。

但是，细胞中修复DNA复制错误的机制并不会修复病毒RNA，因此RNA病毒基因的复制过程经常出错。在所有RNA病毒中，冠状病毒的基因组最长——由3万个碱基组成，病毒在复制时需要的碱基也就越多，出错的机率就会更大。因此，这些冠状病毒极易变异。由于基因组的频繁变异，冠状病毒可能会获得一些新的特性，如能感染宿主一些新的细胞类型，甚至获得感染新物种的能力。

冠状病毒颗粒包含4种结构蛋白，分别是核衣壳蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突蛋白。核衣壳是包裹病毒遗传物质的核心结构，它被包裹在由包膜蛋白和膜蛋白组成的球体中。而刺突蛋白形成了病毒表面的棍棒状突起结构。冠状病毒正是因为这些形态类似于树冠或日冕的突起而得名。这些突起结构与宿主细胞上的受体结合，决定了病毒可以感染的细胞类型以及能够入侵的物种范围。

引起感冒的冠状病毒主要感染人类的上呼吸道，如鼻子和喉咙。而可能致命的冠状病毒则能感染人体的下呼吸道，如肺部细胞，大量复制并造成感染，引发肺炎。研究人员发现，SARS病毒能与一种ACE2受体结合，而MERS病毒与另一种DPP4受体结合，这两种受体在肺部细胞表面等地方均有发现。这两种受体在组织和器官中分布的差异，或许能解释这两种疾病的不同之处。例如，MERS比SARS的致死率更高，并且会导致更明显的胃肠道综合症，但MERS病毒的传染性并不强，这也可能与其感染的受体特征有关。

爱丁堡大学的病毒学家Christine Tait-Burkard说：“DPP4受体大量存在于支气管下部的细胞中，而人类的气道非常擅长滤除病原体。因此只有大量MERS病毒进入人体，才有可能使病毒到达肺部，感染人类。这也意味着人体需要长期暴露在高浓度病毒环境中(病毒才可以到达肺部)，这也是与骆驼密切接触的人感染MERS病毒的原因。”

相反，由于病原体在上呼吸道可以更容易地进出人体，因此在上呼吸道复制的病毒更具感染性。“病毒在不同温度下的复制能力也是重要影响因素，”Tait-Burkard她补充说，“由于上呼吸道的温度较低，如果病毒在这样的温度下更稳定，它们就不会进入下呼吸道。”无论从生物化学还是免疫学的角度考虑，下呼吸道对这些病毒来说是一种更具敌意的环境。

对2019-nCoV的分析表明，这种新型冠状病毒与SARS一样，通过ACE2受体进入细胞。这项观察结果也与以下的事实符合：到目前为止，新型冠状病毒的致死性低于MERS。(目前，新冠状病毒死亡率约为2%，但随着疫情发展和更多病例被检测到，这个数字可能会发生变化。)

虽然不同的冠状病毒能利用相同的受体感染细胞，但可能导致的疾病却截然不同。NL63是一种能感染人类的冠状病毒，它与SARS病毒能结合同一种受体，但仅仅会导致上呼吸道感染。而SARS病毒却主要感染人体的下呼吸道。Perlman说：“我们还不清楚为什么会出现这种状况。”

另一个奇怪的现象是，心脏细胞表面也有大量的ACE2受体，但SARS病毒不会感染心脏细胞。南非西开普大学的分子生物学家Burtram Fielding说：“这些研究清楚地表明，有其他的受体或辅助受体参与病毒的感染过程。”与一个受体结合只是病毒进入细胞的第一步。当一个病毒与宿主细胞结合时，它们会一同发生形变，这时，其余病毒蛋白可能与细胞的其他受体结合。Fielding说：“为了提高进入细胞的效率，病毒在与主要受体结合之外，还可能与其他受体结合。”

逃避免疫系统

冠状病毒的另一个重要特征是，它们的“辅助”蛋白能帮助病毒逃避宿主的先天免疫反应，即人体的第一道免疫防线。当细胞检测到病毒入侵时，会释放干扰素启动免疫反应。这些干扰素会干扰病原体在宿主细胞中的复制，还会触发抗病毒的级联免疫反应，包括终止宿主细胞的蛋白质合成、诱导细胞凋亡。但其中大多数免疫反应也对宿主造成不利影响。“很多疾病的出现，其实是因为病毒导致的免疫性炎症反应以及产生的破坏性物质，”Weiss说，“病毒的毒性取决于：相较于保护作用，病毒诱导产生的免疫反应破坏性有多强?”

迄今为止，大多数死于新型冠状病毒的患者“都存在并发症，例如自身免疫性疾病或继发性感染。一旦人体的先天性免疫系统忙于对抗病毒，其他疾病的症状可能会更严重，”Tait-Burkard说，“这也是为什么对有并发症的感染者进行治疗如此重要，我们需要给他们抗生素以阻止细菌性感染。”

针对人体用于清除病毒的免疫反应，一些病毒也演化出了相应的特征。而这些特征可能是不同冠状病毒间最大的差异。“虽然这些病毒关系密切，但它们具有不同的辅助蛋白，”Weiss补充说，这些冠状病毒“已经演化出了关闭人类内多种先天免疫反应的能力。”

一些研究人员认为，蝙蝠能和冠状病毒共生，是因为它们不会像人类一样会对冠状病毒产生强烈的免疫反应。“蝙蝠抑制了体内多种触发免疫反应的信号分子，因此它们不会生病，”Tait-Burkard说，相比于强烈的免疫反应，蝙蝠保持着恒定的低水平免疫反应，这可能促进了病毒的演化，“蝙蝠体内具有稳定的干扰素表达，因此筛选出了那些能够逃避这种免疫反应的病毒。蝙蝠是一种非常好的筛选宿主，而能在其体内存活的都是那些善于隐藏的病毒。”

但是，研究人员对冠状病毒辅助蛋白的了解还远远不够。“这些辅助蛋白从一些病毒中取出，这时病毒的生长不会收到影响，”Perlman说，“你可能会认为，如果这种蛋白是导致人体产生免疫反应的关键分子，那么将其清除，人体的免疫反应就会获胜。但事实并非如此。”一些研究人员认为，这些辅助蛋白会影响冠状病毒的致命性。他们对SARS病毒的研究表明，去除辅助蛋白并不会改变病毒的复制效率，但会降低致病性。Fielding说：“虽然病毒仍然会在宿主内大量复制，但造成的危害变小了。”

Tait-Burkard表示，冠状病毒具有纠正基因错误的能力，但它们会忽略基因组的某些特定区域。因此，冠状病毒的基因组中存在两个极易发生突变的区域，即编码刺突蛋白和辅助蛋白的基因区域。Tait-Burkard说：“由于冠状病毒会尝试与新的受体结合以逃避免疫反应，因此冠状病毒在两个基因区域产生的很多复制错误，会促进病毒演化。这也是为什么冠状病毒由一个物种传染另一个物种的能力很强。”