药品连续生产：对仿制药市场的启示

连续生产(以下简称CM)是制造业的新趋势。从造纸、石油化工到汽车制造，各行各业都在积极通过连续生产的方式提高效率，增加企业利润。

制药行业的高度监管和对低风险的要求是限制新的生产方式得以应用的两个主要因素。但是，对创新药不断增长的需求以及日益激烈市场竞争，使得制药企业开始考虑尝试使用新的生产方式。

传统的批生产模式在目前药品生产中普遍使用。在这种模式中，药物是分步大批量生产的。一个典型的制药批生产设施的建设投资可达数十亿美元，其中包含多台复杂的制药设备。人工操作环节和多次转移的步骤增加了出现错误的概率以及可能会引发污染的风险。

相比批生产模式，CM的技术特点能给制药企业带来诸多商业优势：

商业优势

节省运营、生产和其他环境成本

CM生产设施的整体尺寸比批量生产设施小至少70%。整体设备尺寸的减小可大幅节省运营、生产和其他环境成本。

闭环控制

由于闭环生产的特性， CM工艺能够在一定程度上降低控制生产过程中可能产生的有害中间体和易降解中间体化合物的扩散。

小批量生产更具经济性

个性化药物的日益普及和生产批量减小给制药企业带来沉重的负担日益增长。小批量生产无法承受昂贵的生产设备和相关基础设施的运营成本。在这种情况下使用体积更小的CM生产线及一次性生产设备更加经济，同时也能提高生产率。

更易放大生产

从商业和法规的角度来看，CM对原研药生产企业更为有益。由于工艺开发和放大生产中使用相同的设备和工艺，可以消除相关验证问题并节约成本。因此在CM中，放大生产要容易得多。

有效解决多步反应

CM还是制药行工艺中常见的多步反应的有效解决方案。

对自动化的适应性

连续生产设备上集成的实时传感器和测量设备，使生产过程中的持续监控和反馈控制成为可能。连续的过程数据使制造商能够通过数据分析建立模型，优化改进生产流程。除了提高产品质量和生产率外，实时过程控制还符合FDA现正推行的QbD(质量源于设计)的理念。

快速响应市场需求的变化

近些年，药品因为生产原因和劣药导致的产品召回事件急剧增加;这类事件多发生在药品短缺或对某一类药品需求激增时。在这两种情况下，CM都是首选策略。通过使用CM技术，制药企业可以快速响应市场需求的变化，从而避免因药物短缺带来的影响。

2015年7月，首个采用CM生产的药物Orkambi(Vertex制药公司)获得FDA批准。Orkambi是一种治疗囊性纤维化的口服固体剂药物。从那时起，许多制药公司开始涉足CM领域。由于美国FDA的支持和制药公司自身的积极态度，目前已有5个使用CM生产的药品获得了FDA批准。此外，至少有20家公司正在与FDA讨论未来实施CM的方案。下表列出了5种已通过CM生产并获得FDA批准的药物。

来源：BCC Research

从上述五种采取CM工艺生产的药物获得FDA批准以及更多公司正积极与FDA和相关供应商讨论在未来生产中使用CM，可以看出原研药制造商对在生产过程中使用CM的态度正在改变。但是，由于仿制药市场的运作方式所存在差异(包括监管政策，竞争环境，生产策略以及进入与退出壁垒)使得仿制药制造商对使用CM的态度还比较谨慎。

对原研药制造商而言，最长15年的专利独占期使他们能较轻松收回研发成本。但是，对仿制药制造商而言，则需面对激烈的市场竞争。竞争首先来自于消费者对原品牌的认知和使用习惯。此外，尽管首个仿制药生产企业也拥有专利有效期，但是时间很短(通常为180天)，更多的竞争者随即进入市场。因此，对一种仿制药的市场需求存在很大变数且无法预测。在市场需求不确定，无法保证投资回报率的情况下，仿制药制造商对需要大量投资的创新制造技术更为谨慎。

据相关研究估算， CM具有降低生产成本的巨大潜力。在使用CM设施中，资本支出将降低20%至76%。在生产单一大批量药品时总成本可降低9%至40%。辉瑞公司在其生产Lipitor(立普妥)的过程中使用了一种基于CM的“混合”技术。但是，收益并未达到预期。辉瑞公司的首席执行官表示，要实现在CM的投资中获益，就需要以大批量生产为保证。

就仿制药生产企业而言，当面临市场需求不可预期，投资回报率不确定的情况下，他们不太可能将投资用于技术转型。如，将现有的批生产设备转变为连续生产设备。转型除了需要重新进行设施设计和采购新设备外，还需投资CM所需的实时过程监控(PAT)技术及工具。在人力要求方面，CM需要操作人员拥有极高的技能并接受过专业培训。此外，新的工艺验证和监管审批也将增加投资的成本和风险。

另一个与仿制药制造商相关的成本问题是现有设施和设备的残值。根据标准与普尔(Standard and Poor's Capital IQ Financial，金融评级公司:标普500指数)公布的(美国)前20家仿制药公司的数据，这些公司的应计折旧资产(机械和建筑)的平均使用年限为4至12年。因此，在利润率足够高时，放弃现有设备所造成的损失是无意义的。

由于仿制药公司通常利润率很低，因此制造成本是竞争的重要因素。这是仿制药公司目前对CM还持以谨慎态度的主要原因之一。从已成熟的批生产模式转换到仍在发展中的CM模式所需的成本和时间可能会给公司带来风险并减少收益。此外，在现有的生产设施和工艺流程已获批准的情况下，开发新的流程还需要重新审批。这也是影响仿制药公司对CM态度的原因之一。

根据BCC Research关于药品连续生产的最新报告(PHM214A)，2018年全球CM市场份额为23亿美元，预计到2024年复合年增长率将达到8.8%，全球CM市场份额将达到38亿美元。虽然绝大部分市场份额是由原研药公司和合同制造商贡献的，但仿制药公司也将贡献总市场份额的5.6%。

由于仿制药企业高度分散，且大多数是中小型企业。这些公司的投资能力和风险承受能力都相对较低，因此他们对CM的接受程度也相对缓慢。但随着政府监管机构的大力支持以及CM可见的长期效益，仿制药企业也将紧随其后。未来CM市场的推动力将来自身的技术革新和更多制药公司的介入。特别是在亚太地区，一些制药公司正在亚太地区加大投入建设CM生产设施。如，雷迪博士实验室、迈兰制药公司和奥罗宾多制药公司等正在印度建设CM制药生产线。

此外，FDA一直是CM的坚定支持者，并鼓励制药企业使用CM技术。2019年2月，美国FDA发布了连续生产法规指南草案。草案的标题为“连续生产质量注意事项”。草案中， FDA下属的药品评价与研究中心(CDER)给出了对小分子和固体口服药物产品连续生产质量的注意事项。

因此，是时候开始认真对待连续生产了。经过先行者广泛的研究和开发，连续生产已退出试验阶段，开始受到越来越多品牌药生产企业使用和关注。紧凑的体积可节省生产区域面积、闭环的生产模式可降低药品泄露的风险、高度的自动化控制可减少人工干预并通过数据模型提高产品质量，CM的技术优势可以帮助制药在生产中获益诸多。如：提高药品质量，保持一致性;大幅提高产量;降低运营和库存成本。因此，尽管批生产方式仍然是今天的主流，但未来连续生产将凭借技术优势在制药领域的获得越来越多的应用。