化学要走在前面:逆合成AI搞定“候选抗新冠药物”合成路线

发布时间:2020-08-18 来源:X一MOL资讯 阅读:19618

目前,为了应对新冠肺炎(COVID-19)疫情,多种药物正在进行临床试验。其中,地塞米松(dexamethasone)已被证明可以将使用呼吸机治疗的新冠重症患者死亡率降低三分之一[1-2]。吉利德公司(Gilead)的瑞德西韦(remdesivir,1)是另外一种很有希望的药物。今年5月,美国FDA批准了一项紧急使用授权(EUA),允许将瑞德西韦这种在研药用于治疗新冠重症患者 [3],本周一(8月10日)吉利德公司向美国FDA提交了瑞德西韦用于治疗新冠肺炎的新药申请(NDA) [4]。

“特效药”要来了?先别高兴的太早。根据美国约翰斯•霍普金斯大学的数据 [5],北京时间8月12日,全球累计新冠确诊病例已经超过2000万例,而美国累计确诊病例达513.9万例。这么多患者需要治疗,吉利德公司这种专利药物的产能远远不够。面对可能的缺口,在欧洲国家失望的眼神中,美国政府“先下手为强”,在6月底迅速采购了超过50万个疗程所需的瑞德西韦,这意味着吉利德公司整个7月的相关产能以及8月和9月相关产能的90%都已被美国“抢购” [6-7]。这并不奇怪,想想疫情期间被抢购一空的口罩、洗手液甚至卫生纸,抗新冠药物及其原料药很难逃过被抢购的命运。

毫无疑问,面对可能的药物缺乏,只能研发新的方法来加速药物供应。这一次,化学家“提前”做了准备。近日,美国密西根大学的化学家Tim Cernak及其研究团队利用Synthia™人工智能(AI)软件对12种尚在研究阶段的抗新冠药物展开了逆合成研究,为其中11种找到了新的合成路线——使用廉价易得的原料、高效且避开已有专利。他们还通过实验验证了其中两种药物合成路线的可行性和经济性,即阿比多尔(umifenovir,3)的4条新合成路线以及溴己新(bromhexine,2)的一步法合成路线。相关结果发表在预印本ChemRxiv上。

本文选择进行逆合成分析的12种候选抗新冠药物。图片来源:ChemRxiv


在有机合成化学中,用简单的原料来合成复杂的化合物是极具挑战的。上世纪60年代,有机合成大师E. J. Corey教授提出了逆合成分析法(retrosynthetic analysis),为化学家完成复杂有机分子的合成提供了强大的思维工具。自计算机问世以来,研究人员一直试图利用计算机来规划有机化学合成。2001年,韩国蔚山国家科学技术学院(UNIST)的Bartosz Grzybowski教授实验室开发了一款名为Chematica(现已更名为Synthia™,2017年5月被德国制药巨头默克收购,相关报道一、相关报道二)的逆合成分析软件,迄今为止已包含约700多万个有机分子的超大数据库,它不仅能关注合成路线的长度、反应的立体和区域选择性,还能考虑原料的是否容易获得、价格高低以及与现有路线差异(专利)的问题。最近,Grzybowski教授实验室就尝试利用Synthia™为瑞德西韦开发新的经济实用的合成路线。但由于瑞德西韦含有不常见的杂环以及来自(D)-核糖和(L)-丙氨酸的手性中心,Synthia™所生成的新的合成路线与原始研发路线极其相似(仅保护基不同)。Cernak等人也遇到了类似的情况,他们并没有能够为瑞德西韦找到全新的合成路线。在这种情况下,他们把眼光投向了其他候选抗新冠药物。

最近的一项研究指出,有效的抗新冠药物必须至少含有TMPRSS2抑制剂或竞争性ACE2结合抑制剂,并特别建议使用特异性TMPRSS2抑制剂溴己新(已上市销售近60年)预防和治疗新冠肺炎。目前,溴己新在全球已有5项针对新冠肺炎的临床研究。先前报道的溴己新的合成路线多是以2,4-二溴苯胺为起始原料,再通过甲酰化和N-烷基化制备而成。而Synthia™则提供了一条更简洁高效的合成路线:即以廉价的2,4,6-三溴苯胺($ 0.51/g)为起始原料,与过量的N,N-二甲基环己胺($ 0.10/g)发生C-H键官能团化一步完成溴己新的合成,收率41%。

一步合成溴己新。图片来源:ChemRxiv


另一个候选抗新冠药物是1993年在俄罗斯首次上市的阿比多尔,它是一种为成年人和儿童预防和治疗甲型和乙型流感病毒的药物。由于其可以通过干扰网格蛋白依赖型内吞作用来抑制病毒进入人体细胞,同时还能通过激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶(OAS)来诱导干扰素生成,从而降解病毒mRNA,阻止病毒复制,因此阿比多尔也在全球开展了8项针对新冠肺炎的临床研究。Synthia™首先要避开大多数合成阿比多尔吲哚母核的方法——Nenitzescu反应,并预测一种基于钯催化的苯胺和β-酮酸酯的氧化环化反应来构建吲哚母核骨架,这就使得起始原料与现有路线完全不同,成本从$ 0.53/g(4-乙基苯胺)到$ 1.15/g(4-乙酰基苯胺)不等。对于C1位的羟基,可以通过Baeyer-Villiger氧化来引入,或者以2,5-二溴硝基苯($ 1.73/g)为原料生成的羟胺进行Bamberger重排来引入。

四条预测的合成阿比多尔的路线。图片来源:ChemRxiv


为了证实预测路线的可行性,作者进行了实验验证。首先,4-乙酰基苯胺(13, $1.15/g)和乙酰乙酸乙酯(14, $ 0.03/g)在InBr3/Pd(OAc)2/Cu(OAc)2/MgSO4的作用下进行反应,以47%的收率得到吲哚16,后者几乎定量地发生N-甲基化得到17。但直接用mCPBA处理17发生Baeyer-Villiger氧化是存在一定困难的,往往会得到氧化产物的混合物,这是因为吲哚上的双键也会被氧化(Prilezhaev氧化)。通过文献调研,作者发现α-氯代酮19(由烯醇化的17经NCS氯化而成)可能提供较好的解决办法,因为氯原子可以作为导向基团促进Baeyer-Villiger氧化生成20。后者经溴化、硫化、原位皂化得到23,最后与24($ 1.50/g)反应就能实现阿比多尔的合成。

Synthia™不仅能给出反应路线,还会对这些路线进行排序。Synthia™推荐的另一条路线是以更便宜的4-乙基苯胺($ 0.53/g)为起始原料,通过上述钯催化的吲哚合成制备26(产率79%),后者经N-甲基化、氧化得到酮17。然而,AI推荐的氧化剂Oxone®并不成功,经过广泛的筛选,作者发现Baran-Roček氧化或许是一个不错的选择,最终以62%的收率得到17。以上两条路线也启发Cernak等人尝试通过Friedel-Crafts酰基化反应直接引入α-氯乙酰基,这样他们就可以通过更加廉价的原料苯胺(29,$0.06/g)、氯乙酰氯 (32, $0.13/g)和更短的路线合成关键中间体——Baeyer-Villiger氧化的前体19。

但是这三条路线有个共同的不足之处,即需要多步反应才能构筑C1位羟基。为此,Synthia™还给出了另一条基于Bamberger重排直接建立C1-OH的合成路线。2,5-二溴硝基苯(33,$ 1.73/g)被部分还原成羟胺后,经三氟乙酸水溶液处理发生Bamberger重排得到34,后者经N-甲基化转化为35,随后在铜催化的作用下与β-酮酸酯反应,以66%的收率得到吲哚23,最后烷基化得到阿比多尔。

候选抗新冠药物的预测合成路线。图片来源:ChemRxiv


对于其他候选抗新冠药物(4-12),Synthia™也给出了预测的新路线。虽然这些路线并未经过实验验证,但如此多样化的起始原料选择也为候选抗新冠药物的原料供应减轻了不少压力。

简评

化学家Danielle Schultz评论道:“如果希望将一种药物面向全球供应,那必须让原料越便宜越好,就像糖一样廉价易得。此项工作中,研究者发现合成现有药物新方案的速度让我印象深刻。” Cernak教授已经为所有新合成路线申请了专利,但他表示目的不在于获利,而是希望在未来授权给制药商以保证这些药物能以低价供应给需要的人。[9] 合成方法已经就位,要等的就是这些药物的临床试验结果了。

PS:8月4日,来自美国34个州的检察长(attorney general)呼吁要求使用“政府介入权(march-in rights)”,在瑞德西韦的供应远远不足的情况下无视吉利德的专利,允许各州与第三方合作以生产更多的药品。[9] 相关消息也引起了吉利德的股价大跌。相比之下,Cernak等人的新方法,可能是更好的解决方案。


Reinforcing the supply chain of COVID-19 therapeutics with expert-coded retrosynthetic softwareYingfu Lin, Zirong Zhang, Babak Mahjour, Di Wang, Rui Zhang, Eunjae Shim, Andrew McGrath, Yuning Shen, Nadia Brugger, Rachel Turnbull, Shashi Jasty, Sarah Trice, Tim CernakChemRxiv, 2020, DOI: 10.26434/chemrxiv.12765410.v1

参考资料:1. Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19 https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_final.pdf2. A cheap steroid is the first drug shown to reduce death in COVID-19 patientshttps://www.sciencemag.org/news/2020/06/cheap-steroid-first-drug-shown-reduce-death-covid-19-patients3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Issues Emergency Use Authorization for Potential COVID-19 Treatmenthttps://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency-use-authorization-potential-covid-19-treatment4. Gilead Submits New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Veklury® (Remdesivir) for the Treatment of COVID-19http://investors.gilead.com/news-releases/news-release-details/gilead-submits-new-drug-application-us-food-and-drug-65. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins Universityhttps://coronavirus.jhu.edu/map.html6. Trump Administration Secures New Supplies of Remdesivir for the United Stateshttps://www.hhs.gov/about/news/2020/06/29/trump-administration-secures-new-supplies-remdesivir-united-states.html7. US secures world stock of key Covid-19 drug remdesivirhttps://www.theguardian.com/us-news/2020/jun/30/us-buys-up-world-stock-of-key-covid-19-drug8. Cernak Labhttp://covidroutes.cernaklab.com9. AI invents new 'recipes' for potential COVID-19 drugshttps://www.sciencemag.org/news/2020/08/ai-invents-new-recipes-potential-covid-19-drugs


关键词:化学 AI 抗新冠药物

分享至

* 免责声明:本平台转载内容均注明来源,目的在于传递更多信息,并不意味着赞同其观点或证实其内容是否正确,请您自行判断。
本网站销售的所有产品用于工业、科研用途,不可用于个人用途使用
友情链接: 960化工网  化学加  药智通  每日生物评论  甲酸  化学慧  华夏能源网  乐研试剂  国家标准物质中心  抗体测序  广州化学试剂厂  爱化学