你知道药物的真实滋味吗？概述药物掩味技术

正所谓“良药苦口利于病”，大多数药物都具有苦味、金属味等不良嗅味，严重影响患者顺应性，限制了药品的临床使用，合适有效的掩味方法能够改善患者尤其是儿童的顺应性，增加疗效，提高药品的临床价值。如何在有效掩味的同时不影响药物在体内的有效释放是药物研发的一大挑战。需要掩味的药物剂型一般包括口服固体制剂，如口腔崩解片、口腔速溶片、咀嚼片、口腔分散片、口腔膜剂等;口服液体制剂，如混悬剂、口服溶液;以及牙科用口腔注射剂等。

       药物掩味原理主要有三类，一是物理掩味，形成物理屏障，阻止或减缓药物在口腔内释放，减少苦味药物与味蕾接触;二是化学掩味，阻止苦味药物与口腔苦味受体结合，阻止信号传递，三是感官掩味，干扰中枢信号整合，混淆大脑味觉。目前，上市药品中绝大部分仍采用传统掩味方式，如添加矫味剂、进行包衣等，但近年来越来越多的制剂工艺和技术应用于掩味领域并发挥了显著效果，如微囊化、固体分散体、环糊精包合、离子交换树脂复合物等。

       添加矫味剂或苦味抑制剂

       矫味剂掩味是通过干扰神经中枢味觉信号整合实现的，苦味抑制剂则是通过抑制苦味信号传导，他们都具有操作简单，成本低的优点。药物制剂中使用的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、味觉增效剂、增稠剂、味蕾麻痹剂等。甜味剂与芳香剂通过甜味、嗅觉产生的神经冲动与苦味产生的神经冲动在中枢综合后混淆大脑味觉，淡化对苦味的感受。常用甜味剂按来源可分为天然甜味剂，如蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、植物甜味蛋白等;人工甜味剂，如糖精钠、三氯蔗糖、阿司帕坦、纽甜等。味觉增效剂常与人工甜味剂联用，提高大脑对甜味的感知并掩盖人工甜味剂的不良后味，包括非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮，以及糖醇类如麦芽糖醇、山梨醇等。增稠剂多用于液体制剂中增加黏度，干扰味蕾味觉而矫味，常用的有羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素(HPMC) 及黄原胶等。味蕾麻痹剂可暂时麻痹味蕾上的味觉细胞，提高苦味阈值，使患者服药时感受不到苦味或使苦味减轻。苦味阻滞剂包括单磷酸腺苷(AMP)、脂蛋白、γ- 氨基丁酸、苯乙烯酸衍生物等。AMP 通过与苦味物质竞争性结合T2Rs 位点而发挥掩味作用，已于2003 年通过美国FDA 批准作为食品添加剂用于食品和药品的掩味。

  包衣

包衣是最常用的掩味技术之一，通过形成物理屏障阻止或减少药物在口腔内释放。常用包衣材料包括水溶性(或不溶性) 高分子、脂质和糖类等，其中不溶性高分子又分为胃溶性、肠溶性和非pH依赖型不溶性高分子。传统的液体包衣(水分散体包衣、有机溶剂包衣)掩味技术需在包衣过程中蒸发溶剂，因此该过程耗能高，耗时久，存在环境污染和溶剂残留问题。熔融包衣是将脂质材料在高于熔点的温度下熔融后，代替传统包衣溶液或水分散体，对药物粉末或颗粒进行包衣的技术。整个包衣过程中避免了有机溶剂的使用，使熔融包衣成为一种环境友好型的技术。熔融包衣后，苦味药物无法直接接触到味蕾而达到掩味的目的。熔融包衣技术同液体包衣技术一样，适用于水溶性和难溶性药物的掩味，适用范围广，但由于未使用溶剂，熔融的包衣材料冷却固化后即成膜，因此耗能低，耗时短，绿色环保，克服了液体包衣存在的缺点。

       制粒

       在固体制剂制造过程中，制粒技术也可以实现对药物不良口味的遮蔽，制粒技术方法简单，能够很好地达到掩盖药物不良口味的效果，常用的有湿法制粒和熔融制粒。将苦味药物与矫味剂、亲水性(或疏水性) 高分子或脂质混合制得掩味颗粒，能够有效掩盖药物苦味。制粒具有经济适用、耗时短、易放大规模等优势。美国辉瑞公司的上市产品Alavert就是通过制粒并添加矫味剂达到了良好的掩味效果。

       微囊与微球

       微囊掩味原理与包衣相似，通过药物外层的囊膜阻止或减少药物与味蕾的直接接触而掩味;而微球则通过减缓药物的释放达到掩味效果。常用制备方法包括喷雾干燥法、喷雾凝结法、流化床法、液中干燥法等。掩味包衣所用的材料也可应用于微囊或微球，如聚丙烯酸树脂类合成高分子材料;此外，纤维素衍生物等半合成高分子材料，明胶、海藻酸盐等天然高分子材料也应用较多。

       形成复合物

       利用蒙脱石、直链淀粉、环糊精和介孔分子筛等可将药物包合在疏水空腔内形成包合物，避免药物与味蕾接触而掩味。研究表明，环糊精可能与TRCs 细胞膜成分，如胆固醇、磷脂等相互作用而减弱T2Rs 功能。环糊精类的掩味效果与其种类和浓度有关，目前应用最广的为β-环糊精及其衍生物。离子交换树脂是一类带有酸性或碱性功能基团的高分子材料，通过静电作用或弱离子键与带相反电荷的药物形成复合物，使药物在口腔内释放量低于苦味阈值而掩味。

       另外，热熔挤出技术是近年来快速发展的一种制剂技术，能被运用于制备多种药物剂型，主要设备是双螺杆热熔挤出机。此技术是将药物和辅料在适宜的温度下，通过螺杆的传送、混合和剪切的作用充分混合，使药物分散在辅料中。通过辅料对药物的包埋作用或药物和辅料分子间相互作用，降低药物和味蕾的接触概率而达到掩味的目的。与传统掩味技术相比，热熔挤出技术适用的药物范围更广，对水溶性和难溶性药物均能适用，而且运用了新设备，即热熔挤出机，此设备可连续化操作、易于放大。

       随着制剂技术的进步，传统的掩味方法的运用日趋成熟，新型掩味技术也不断出现，但由于材料、设备及技术的限制，能够应用到实际生产的掩味技术较少。添加矫味剂与包衣依然是目前应用最多的两种掩味手段。所以，开发有效的、能应用于商业化生产的新型掩味技术将成为掩味领域未来几年的研究重点。

       参考文献：

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       [3] 颜洁,谌志远,关志宇,汪毅成,吴文婷,陈丽华,朱卫丰,刘婧,朱烨. 制粒技术在药物掩味方面的研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志,2019,18:221-226.