噻唑在药物中的应用

噻唑环是一种重要的芳香五元杂环，将噻吩环的3位碳原子替换成氮原子，即可得到噻唑环。此类杂环同时含有氮和硫杂原子的结构，决定了其具有丰富的电子，易形成氢键、可与非金属离子配位以及π-π堆积、产生静电和疏水作用等多种非共价键相互作用等理化性质[1]。而多样的理化性质又决定了噻唑环在化学、药学、生物学和材料学等诸多领域具有广阔的应用前景，因此也受到了人们的广泛关注。在医药领域，噻唑及其衍生物具有多种生物和药理活性，如抗菌、抗疟、抗癌、抗精神分裂、抗高血压、抗炎以及抗艾滋病病毒等[2]。

图1. 药渡数据库搜索结果

在药渡数据库中搜索噻唑环的衍生物，得到332条药物记录，其中上市药物共60个。从治疗领域的角度看，噻唑类药物主要分布在感染性疾病、肿瘤、神经系统疾病和消化系统疾病等的适应症中。和之前介绍的一些结构骨架相似，噻唑类药物的靶点也有一定的集中性，并且在近年来上市的一些新药中，不乏有较为新颖的靶点出现。下面本文就结合靶点来对噻唑类药物进行简要介绍。

图2. 噻唑类药物靶点分布

01

青霉素结合蛋白(PBPs)

在噻唑类上市药物中，抗感染药物有31个，占比超过50%。可以说，感染性疾病是噻唑类药物最重要的应用领域。细菌感染，特别是革兰氏细菌感染是噻唑类抗感染药物涉及最多的适应症，多达21个药物与之有关。而这些药物都有一个共同的靶点——青霉素结合蛋白(PBPs)。自从青霉素类药物自20世纪40年代开始应用以来，包括天然抗生素、合成和半合成抗菌药物不断被开发成功。随着这些药物在临床上的广泛使用，细菌耐药性问题日益严重，因此，研究和开发新的作用机制的抗菌药物势在必行。PBPs抑制剂通过抑制参与细菌细胞壁合成的青霉素结合蛋白，可达到杀灭细菌的目的[3]。目前最新上市的噻唑类药物为醋酸头孢洛林酯(Ceftaroline Fosamil Acetate)，该药最初由武田研发，是一种广谱头孢菌素，与青霉素结合蛋白2A(PBP2A)具有一定的亲和力。用于治疗由特定的敏感菌引起的以下感染：急性细菌性皮肤、皮肤结构感染(ABSSSI)和社区获得性细菌性肺炎(CABP)。

02

细胞色素P450家族成员51(CYP51)

在一些居住环境较差、卫生习惯不好、所处气候潮湿、生活质量低下的人群中，真菌感染是一种常见病。为解决这一问题，人们开发了大量的抗真菌药物。其中，唑类抗真菌药物是临床上常见的一种类型，它发展于20世纪60年代，整体来看，该类药物优于抗真菌抗生素。其给药方式多样，不仅有外用的药物，还有供口服和静脉注射用的药物。对于浅表和深度感染均能达到治疗效果。唑类药物抗真菌的作用机制是通过抑制细胞色素(CYP)P450家族成员51来抑制真菌的14α-去甲基化，使得真菌无法合成其自身细胞膜的重要成分麦角固醇。麦角固醇对细胞膜上的酶和离子转运蛋白的功能执行起着重要的作用。缺少麦角固醇将使真菌的细胞膜的渗透性改变，发生泄漏，同时由于膜中蛋白的功能失常，导致真菌细胞死亡。目前最新的噻唑类CYP51抑制剂为百时美施贵宝原研的Fosravuconazole L-LysineEthanolate，该药2018年获日本PMDA批准上市，用于治疗甲藓[4]。

03

血小板生成素受体(TpoR)

血小板生成素是Keleman等人在1958年发现的，它在调节巨核细胞增殖、分化、成熟和介导血小板生成方面起着最主要的调节作用。人的血小板生成素的合成部位主要在肝脏和肾脏[5]。慢性肝病患者常常患有血小板减少症，血小板生成素激动剂可作为其治疗药物。在药渡数据库中，目前最新上市的TpoR激动剂为噻唑类药物马来酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag Maleate)，该药2018年5月21日获美国FDA批准上市，由AkaRx(DovaPharmaceuticals的全资子公司)在美国销售。

04

酪氨酸蛋白激酶受体(FLT)

酪氨酸蛋白激酶受体3(FLT3)是一种通过未成熟的造血细胞表达的，对于干细胞和免疫系统的正常发育至关重要[6]。FLT3的配体由骨髓基质细胞和其它一些细胞表达，并与其他生长因子协同刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖。约有30%的急性粒细胞白血病患者和一小部分患有急性淋巴性白血病或骨髓增生异常综合症的患者被检测到体内有FLT3基因产生突变。研究表明，突变的FLT3基因与其他白血病癌基因协同，可产生更具攻击性的表型。因此，FLT3对于激酶抑制剂及其他途径的治疗方式来说，是一个很有吸引力的靶点。2019年6月18日，日本PMDA批准上市的噻唑类药物Quizartinib Hydrochloride最初由AmbitBiosciences研发，是目前最新的FLT3抑制剂之一。一项临床III期试验(NCT02039726，QuANTUM-R)的数据表明，接受Quizartinib治疗的患者相比接受补救性化疗的患者，死亡风险可降低24%，并且总生存期显著延长。

05

β-淀粉状蛋白(APP)

阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆病，主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病。由于老年痴呆与年龄增长有密切的关系，随着人类寿命的普遍延长，老年痴呆的发病率也大大增加。因此，对于AD发病机理和防治的研究近些年来已经成为国际上关注的热点。作为一种多原因引起的，涉及多种病理机制和有多种病理表现得“多因异质性疾病”，其主要病理学表现是在大脑皮层和海马出现β-淀粉状蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)，神经纤维缠结(NFT)和神经细胞缺失[7]。近年来，越来越多的研究证明，作为老年斑的核心成分，Aβ可以引起氧化应激、Ca2+内流，进而损伤线粒体，导致神经细胞产能障碍，激活凋亡相关蛋白和银子，最终启动细胞的凋亡过程。为了检测引起病变的β-淀粉状蛋白(Aβ)，人们研发了其诊断剂。其中最新上市的成果是噻唑类化合物氟[18F]美他酚(Flutemetamol (18F))，2013年10月25日获美国FDA批准上市，是由美国通用医疗研发和销售的。氟[18F]美他酚是一种含有放射性氟-18的大脑正电子发射断层扫描(PET)成像用放射性诊断剂，用于阿尔茨海默病(AD)成人和其他认知下降患者β-淀粉样神经炎性斑块的显像。

06

其他噻唑类上市药物

抗感染药物：

抗肿瘤药物：

神经系统药物：

消化系统药物：

呼吸系统疾病：

泌尿生殖系统疾病：

心脑血管疾病：

内分泌和代谢药物：

肌肉骨骼和结缔组织药物：

抗精神病药物：

营养性疾病药物：

相关参考文献：[1] Y. Wang., et al. Recent advances inapplication of thiazole compounds. Science China Press, 2012, 42(8): 1105-1131.[2] A. Rouf, C. Tanyeli. Bioactive thiazole and benzothiazole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015(97): 911-927.[3] 张凤凯等。β-内酰胺类抗生素的作用靶位—青霉素结合蛋白。国外医药抗生素分册 2000年5月 第21卷第3期：107-110。[4] 药渡数据网站，https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index[5] 莫姝等。血小板生成素(TPO)及其受体(C-Mpl)的新作用。中国小儿血液与肿瘤杂志，2006年4月第11卷第2期：89-92。[6] D. Gary Gilliland, James D. Griffin. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood, 2012, 100(5):1532-1542.[7] 涂荣波等。β-淀粉样蛋白在老年痴呆症发生发展中的作用及其机制。第四军医大学学报， 2007，28(1)：91-93。